Facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages

CSF2
Structures disponibles PDB Recherche d'orthologue: PDBe RCSB Identifiants PDB 1CSG, 2GMF, 4NKQ, 5C7X, 5D70, 5D71, 5D72, 4RS1
Identifiants
Aliases	CSF2, Facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages, GM-CSF, Facteur 2 stimulant les colonies
IDs externes	OMIM: 138960 MGI: 1339752 HomoloGene: 600 GeneCards: CSF2
Position du gène (Homme) Chr. Chromosome 5 humain[1] Locus 5q31.1 Début 132,073,789 bp[1] Fin 132,076,170 bp[1]
Position du gène (Souris) Chr. Chromosome 11 (souris)[2] Locus 11 B1.3|11 32.13 cM Début 54,138,097 bp[2] Fin 54,140,493 bp[2]
Expression génétique Bgee Humain Souris (orthologue) Fortement exprimé dans upper lobe of left lung vésicule biliaire stromal cell of endometrium appendice iléo-cæcal îlot de Langerhans tissu musculaire muscle lisse rectum moelle osseuse ganglion lymphatique Fortement exprimé dans left lung lobe lobe pulmonaire droit Jéjunum duodénum Cortex piriforme artère système hématopoïétique thymus côlon corpuscule carotidien Plus de données d'expression de référence BioGPS Plus de données d'expression de référence
Gene Ontology Fonction moléculaire growth factor activity granulocyte macrophage colony-stimulating factor receptor binding liaison protéique protein tyrosine kinase activity cytokine activity Composant cellulaire région extracellulaire intracellular membrane-bounded organelle milieu extracellulaire Processus biologique negative regulation of cytolysis positive regulation of macrophage derived foam cell differentiation regulation of cell population proliferation MAPK cascade positive regulation of podosome assembly negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand positive regulation of interleukin-23 production positive regulation of gene expression embryonic placenta development epithelial fluid transport régulation de l'expression des gènes dendritic cell differentiation myeloid dendritic cell differentiation macrophage activation cellular response to lipopolysaccharide réponse immunitaire monocyte differentiation response to fluid shear stress response to silicon dioxide neutrophil differentiation peptidyl-tyrosine phosphorylation regulation of circadian sleep/wake cycle, sleep histamine secretion positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein cellular response to granulocyte macrophage colony-stimulating factor stimulus regulation of myeloid cell differentiation regulation of signaling receptor activity negative regulation of transcription, DNA-templated cytokine-mediated signaling pathway positive regulation of cell population proliferation macrophage differentiation Sources:Amigo / QuickGO
Orthologues Espèces Homme Souris Entrez 1437 12981 Ensembl ENSG00000164400 ENSMUSG00000018916 UniProt P04141 P01587 RefSeq (mRNA) NM_000758 NM_009969 RefSeq (protéine) NP_000749 NP_034099 Localisation (UCSC) Chr 5: 132.07 – 132.08 Mb Chr 11: 54.14 – 54.14 Mb Publication PubMed [3] [4]
Wikidata
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Le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF), également appelé facteur 2 stimulant les colonies (CSF2), est une glycoprotéine monomère sécrétée par les macrophages, les cellules T, les mastocytes, les cellules tueuses naturelles, les cellules endothéliales et les fibroblastes, qui fonctionne telle une cytokine. Les analogues pharmaceutiques de GM-CSF d'origine naturelle sont appelés sargramostim et molgramostim.

Contrairement au facteur stimulant les colonies de granulocytes, qui favorise spécifiquement la prolifération et la maturation des neutrophiles, le GM-CSF affecte plusieurs types de cellules, en particulier les macrophages et les éosinophiles^[5].

Sa fonction

Le GM-CSF est une glycoprotéine monomère qui agit comme une cytokine, en tant que facteur de croissance des globules blancs^[6]. Le GM-CSF stimule la production de granulocytes (neutrophiles, éosinophiles et basophiles) et de monocytes par les cellules souches. Les monocytes quittent la circulation et migrent dans les tissus, après quoi ils mûrissent en macrophages et cellules dendritiques. Cela fait donc partie de la cascade immunitaire/inflammatoire, grâce à laquelle l'activation d'un petit nombre de macrophages peut rapidement conduire à une augmentation de leur nombre, processus crucial pour lutter contre l'infection.

Le GM-CSF a également des effets sur les cellules matures du système immunitaire. Celles-ci incluent, par exemple, l'inhibition de la migration des neutrophiles et la modification des récepteurs exprimés à la surface des cellules^[7].

Les signaux GM-CSF via un transducteur de signal et un activateur de transcription, STAT5 ^[8]. Dans les macrophages, il a également été montré qu'il signalait via STAT3. La cytokine active les macrophages pour inhiber la survie des champignons. Il induit une privation en zinc libre intracellulaire et augmente la production de dérivés réactifs de l'oxygène qui aboutissent à une déplétion en zinc et donc une toxicité fongique^[9]. Ainsi, le GM-CSF facilite le développement du système immunitaire et favorise la défense contre les infections.

Le GM-CSF joue également un rôle dans le développement embryonnaire en fonctionnant comme une embryokine produite par l'appareil reproducteur^[10].

La génétique

Le gène humain a été localisé à proximité du gène de l'interleukine 3 dans un groupe de gènes de cytokines associées au T helper de type 2 dans la région chromosomique 5q31, connue pour être associée à des délétions interstitielles dans le syndrome 5q et la leucémie myéloïde aiguë. Le GM-CSF et l'IL-3 sont séparés par un élément isolant et sont donc régulés indépendamment^[11]. Les autres gènes du groupe incluent ceux codant les interleukines 4, 5 et 13^[12].

Glycosylation

Le facteur humain stimulant les colonies de granulocytes-macrophages est glycosylé sous sa forme mature.

Usage médical

Le GM-CSF a été cloné pour la première fois en 1985 et peu de temps après, trois produits médicamenteux potentiels ont été fabriqués en utilisant la technologie de l’ADN recombinant : le molgramostim a été synthétisé via Escherichia coli et n’est pas glycosylé, le sargramostim a été fabriqué via une levure, a une leucine au lieu de la proline à la position 23 et est partiellement glyocylé, et le régramostim a été préparé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) et présente une glycosylation supérieure à celle du sargramostim. La quantité de glycosylation influe sur la manière dont le corps interagit avec le médicament et sur la manière dont le médicament interagit avec le corps^[13].

À cette époque, Genetics Institute, Inc. travaillait sur le molgramostime^[14], Immunex travaillait sur le sargramostime (Leukine)^[15] et Sandoz sur le régramostim^[16].

Le molgramostim a finalement été co-développé et commercialisé conjointement par Novartis et Schering-Plough sous le nom commercial de Leucomax pour aider à rétablir les taux de globules blancs après une chimiothérapie. En 2002, Novartis a vendu ses droits à Schering-Plough^[17],[18].

Le sargramostim a été approuvé par la FDA aux États-Unis en 1991 pour accélérer la récupération des globules blancs après une transplantation de moelle osseuse autologue, sous le nom commercial de Leukine. Il est passé par plusieurs mains pour aboutir chez Genzyme^[19] qui fut acquis ultérieurement par Sanofi. Le Leukine appartient maintenant à Partner Therapeutics (PTx).

Orientations de recherche

Le GM-CSF est présent à des niveaux élevés dans les articulations atteintes de polyarthrite rhumatoïde et le blocage du GM-CSF en tant que cible biologique peut réduire l'inflammation ou les dommages. Certains médicaments (par exemple MOR103 ) sont en cours de développement pour bloquer le GM-CSF^[20]. Chez les patients gravement malades, le GM-CSF a été expérimenté en tant que traitement de l’immunosuppression des maladies graves et a montré des résultats prometteurs en rétablissant la fonction des monocytes^[21] et des neutrophiles^[22], bien que l’impact sur les résultats pour les patients ne soit pas encore clair et attende des études plus importantes.

Voir aussi

• CFU-GM
• Récepteur du facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages
• Filgrastim (Neupogen, un analogue du facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF))
• Pegfilgrastim (Neulasta, une forme pégylée de filgrastim )

Références

1. ↑ ^{a b et c} GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000164400 - Ensembl, May 2017
2. ↑ ^{a b et c} GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000018916 - Ensembl, May 2017
3. ↑ « Publications PubMed pour l'Homme », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
4. ↑ « Publications PubMed pour la Souris », sur National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
5. ↑ « Granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: comparisons and potential for use in the treatment of infections in nonneutropenic patients », The Journal of Infectious Diseases, vol. 179 Suppl 2, n^o Suppl 2,‎ mars 1999, S342–52 (PMID 10081506, DOI 10.1086/513857)
6. ↑ « Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: not just another haematopoietic growth factor », Medical Oncology, vol. 31, n^o 1,‎ janvier 2014, p. 774 (PMID 24264600, DOI 10.1007/s12032-013-0774-6)
7. ↑ « Molecular physiology of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor », Blood, vol. 77, n^o 6,‎ mars 1991, p. 1131–45 (PMID 2001448, lire en ligne)
8. ↑ « Basophil modulation by cytokine instruction », European Journal of Immunology, vol. 42, n^o 10,‎ octobre 2012, p. 2544–50 (PMID 23042651, DOI 10.1002/eji.201142318)
9. ↑ « Granulocyte macrophage-colony stimulating factor induced Zn sequestration enhances macrophage superoxide and limits intracellular pathogen survival », Immunity, vol. 39, n^o 4,‎ octobre 2013, p. 697–710 (PMID 24138881, PMCID 3841917, DOI 10.1016/j.immuni.2013.09.006)
10. ↑ « Programming of the preimplantation embryo by the embryokine colony stimulating factor 2 », Animal Reproduction Science, vol. 149, n^os 1–2,‎ septembre 2014, p. 59–66 (PMID 24954585, DOI 10.1016/j.anireprosci.2014.05.017)
11. ↑ « A conserved insulator that recruits CTCF and cohesin exists between the closely related but divergently regulated interleukin-3 and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor genes », Molecular and Cellular Biology, vol. 29, n^o 7,‎ avril 2009, p. 1682–93 (PMID 19158269, PMCID 2655614, DOI 10.1128/MCB.01411-08).
12. ↑ « Entrez Gene: CSF2 colony stimulating factor 2 (granulocyte-macrophage) ».
13. ↑ « Emerging applications of recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor », Blood, vol. 92, n^o 12,‎ décembre 1998, p. 4491–508 (PMID 9845514, lire en ligne)
14. ↑ (en) « Molgramostim », AdisInsight (consulté le 3 avril 2018)
15. ↑ Staff, « Back to the Future: Original Liquid Leukine® Coming Soon », Oncology Business Review,‎ mai 2008 (lire en ligne)
16. ↑ « Effects of granulocyte-macrophage colony stimulating factor produced in Chinese hamster ovary cells (regramostim), Escherichia coli (molgramostim) and yeast (sargramostim) on priming peripheral blood progenitor cells for use with autologous bone marrow after high-dose chemotherapy », European Journal of Haematology, vol. 55, n^o 5,‎ novembre 1995, p. 348–56 (PMID 7493686)
17. ↑ « Press release: Novartis Oncology sharpens focus on key growth drivers », Novartis via SEC Edgar, 30 octobre 2002
18. ↑ « Scientific Conclusions and Grounds for Amendment of the Summary of Product Characteristics Presented by the EMEA », EMA CPMP, 27 juin 2000
19. ↑ « Bayer Healthcare Pharmaceuticals Plant, Snohomish County, Washington State », pharmaceutical-technology.com (consulté le 12 novembre 2011)
20. ↑ « Treating multiple sclerosis with monoclonal antibodies: a 2013 update », Expert Review of Neurotherapeutics, vol. 13, n^o 3,‎ mars 2013, p. 313–35 (PMID 23448220, DOI 10.1586/ern.13.17)
21. ↑ Meisel, Schefold, Pschowski et Baumann, « Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse sepsis-associated immunosuppression: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial », American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 180, n^o 7,‎ 1^er octobre 2009, p. 640–648 (ISSN 1535-4970, PMID 19590022, DOI 10.1164/rccm.200903-0363OC)
22. ↑ Pinder, Rostron, Hellyer et Ruchaud-Sparagano, « Randomised controlled trial of GM-CSF in critically ill patients with impaired neutrophil phagocytosis », Thorax,‎ 31 juillet 2018, thoraxjnl-2017-211323 (ISSN 1468-3296, PMID 30064991, DOI 10.1136/thoraxjnl-2017-211323)

Liens externes

• Site officiel gentaur
• Site officiel de Leukine

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