Broncodilatatore

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I farmaci broncodilatatori sono usati per il trattamento sintomatico dell'asma e delle malattie broncopolmonari croniche ostruttive. Si dividono tra:

β2-agonisti, somministrati per via inalatoria ad azione rapida (salbutamolo) e protratta (salmeterolo, formoterolo, indacaterolo, clenbuterolo);
anticolinergici, ipratropio bromuro, aclidinio, glicopirronio;
antinfiammatori e antiallergici, modificatori della malattia, come i glucocorticoidi somministrati per via inalatoria o sistemica.

Meccanismo d'azione

A livello polmonare sono presenti recettori adrenergici β2 e recettori muscarinici M3. Queste proteine dimostrano effetti opposti sull'apparato respiratorio se stimolate dai ligandi fisiologici (rispettivamente adrenalina e acetilcolina) o da opportune molecole di sintesi.

I recettori adrenergici vengono attivati dall'adrenalina rilasciata dalla midollare del surrene (non esiste, infatti, innervazione simpatica sui polmoni), determinando broncodilatazione e diminuzione delle secrezioni bronchiali.

I recettori colinergici, al contrario, rispondono agli stimoli del sistema parasimpatico inducendo broncocostrizione e aumentando le secrezioni.

Farmaci broncodilatatori

Adrenergici

I farmaci attualmente più usati sono quelli avente attività adrenergica, agonista selettivi dei recettori β2; tra questi sono da evidenziare:

salbutamolo (short-acting);
formoterolo;

salmeterolo;
indacaterolo;
bitolterolo (profarmaco), somministrato per inalazione, dotato di lunga emivita tale da consentire somministrazioni meno frequenti rispetto a farmaci precedenti come il purbuterolo;
terbutalina.

Hanno azione adrenergica β2 anche derivati terpenici, quali il limonene, il pinene e l'eucaliptolo.

Si ricorda che, nonostante si parli di azione selettiva β2 a livello polmonare, alcuni di questi farmaci erano o sono usati per altri scopi, tra cui rilassare la muscolatura uterina ed inibire le contrazioni in caso di parto prematuro.

Antimuscarinici

Sebbene in misura minore, vengono usati anche farmaci antimuscarinici come antiasmatici e broncodilatatori. Queste molecole hanno attività antagonista rispetto al sistema parasimpatico e vengono usate per diminuire le secrezioni bronchiali.

Tra questi, è molto usato l'ipratropio bromuro, derivato semisintetico dell'atropina ed ottenuto per quaternizzazione dell'azoto, viene somministrato come aerosol o per via nasale. Recentemente introdotti sono l'aclidinio e il glicopirronio

Derivati xantinici

Benché non abbiano specifica azione adrenergica anche i derivati xantinici sono usati come broncodilatatori. La teofillina e i suoi sali (con etilendiamina, con la colina, ecc.) sono la xantina più usata. Il suo meccanismo d'azione è duplice: funge da antagonista del recettore dell'adenosina, che a livello polmonare possiede attività bronco-costrittiva. Alle dosi più elevate, essa inibisce anche la fosfodiesterasi dell'AMP ciclico (cAMP) o PDE4. L'elevazione delle concentrazioni intracellulari di questo mediatore, porterebbero alla fosforilazione di proteine dello scheletro di actina delle cellule. La compromessa interazione dell'actina con gli ioni Ca2+ farebbe rilasciare la muscolatura liscia bronchiale.

Esiste un possibile meccanismo aggiuntivo della teofillina, che è stato scoperto molto recentemente. Si tratterebbe della sua capacità di condizionare l'espressione e/o la funzionalità dell'enzima istone deacetilasi (HDAC-1), che rimuove i gruppi acetilici dagli istoni e condiziona l'espressione di proteine anti-allergiche. Con questo meccanismo sembra che la teofillina possa far ripristinare la perduta sensibilità dei pazienti alla terapia steroidea^[1]^[2]^[3]^[4]^[5].

Recentemente il ritrovato di derivazione xantinica più utilizzato è la Doxofillina, la quale mantiene tutte le caratteristiche farmacologiche e terapeutiche della teofillina, ma con un profilo di sicurezza nettamente migliore.

Note

^ (EN) Ito, et al, A molecular mechanism of action of theophylline: Induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression., in Proc Natl Acad Sci U S A., vol. 99, n. 13, 2002, pp. 8921-6.
^ (EN) Rahman, et al., Redox modulation of chromatin remodeling: impact on histone acetylation and deacetylation, NF-kappaB and pro-inflammatory gene expression., in Biochem Pharmacol, vol. 68, n. 6, 2004, pp. 1255-67.
^ (EN) Cosio, et al., Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages., in J Exp Med, vol. 200, n. 5, 2004, pp. 689-95.
^ (EN) Marwick, et al, Oxidative stress and steroid resistance in asthma and COPD: pharmacological manipulation of HDAC-2 as a therapeutic strategy., in Expert Opin Ther Targets., vol. 11, n. 6, 2007, pp. 745-55.
^ (EN) Ford, et al., Treatment effects of low-dose theophylline combined with an inhaled corticosteroid in COPD. Chest., in Chest, vol. 137, n. 6, 2010, pp. 1338-44.