Sindrome di Loeys-Dietz

La sindrome di Loeys-Dietz (LDS) è una malattia autosomica dominante del tessuto connettivo. Ha caratteristiche simili alla sindrome di Marfan e alla sindrome di Ehlers-Danlos .^[1] Il disturbo è caratterizzato da aneurismi nell'aorta, sovente nei bambini, e l'aorta può anche subire una dissezione improvvisa negli strati indeboliti della parete dell'aorta. Aneurismi e dissezioni possono anche verificarsi in arterie diverse dall'aorta. Poiché gli aneurismi nei bambini tendono a rompersi presto, i bambini sono maggiormente a rischio di morte se la sindrome non viene identificata. La chirurgia per riparare gli aneurismi aortici è essenziale per il trattamento.^[2]

Esistono cinque tipi di sindrome di Loeys-Dietz , etichettati da I a V, che si distinguono per la loro causa genetica. Il tipo 1, tipo 2, tipo 3, tipo 4 e tipo 5 sono causati rispettivamente dalle mutazioni in TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 e TGFB3 . Questi cinque geni che codificano per trasformare i fattori di crescita svolgono un ruolo nella segnalazione cellulare che promuove la crescita e lo sviluppo dei tessuti del corpo. Le mutazioni di questi geni causano la produzione di proteine senza funzione. Le cellule della pelle per le persone con sindrome di Loeys-Dietz non sono in grado di produrre collagene, la proteina che consente alle cellule della pelle di essere forti ed elastiche. Questo fa sì che questi individui siano sensibili a diverse lacerazioni della pelle come le ernie. Sebbene il disturbo abbia un modello di ereditarietà autosomica, questo disturbo deriva da una nuova mutazione genetica nel 75% dei casi e si verifica in persone senza storia del disturbo nella loro famiglia. In altri casi viene ereditato da un genitore interessato.^[3]

La sindrome di Loeys-Dietz è stata identificata e caratterizzata dai genetisti pediatrici Bart Loeys e Harry "Hal" Dietz alla Johns Hopkins University nel 2005.

Segni e sintomi

La sindrome di Loeys-Dietz ha una notevole variabilità nel fenotipo, da caratteristiche lievi a gravi anomalie sistemiche. Le manifestazioni primarie della sindrome di Loeys-Dietz sono tortuosità arteriosa (decorso sinuoso dei vasi sanguigni), occhi molto distanziati ( ipertelorismo ), ugola larga o divisa e aneurismi alla radice aortica. Altre caratteristiche possono includere il palatoschisi e un aspetto blu / grigio del bianco degli occhi. Difetti cardiaci e piede torto possono essere notati alla nascita.^[4]

Esistono sovrapposizioni nelle manifestazioni delle sindromi di Loeys-Dietz e Marfan, incluso un aumento del rischio di aneurisma dell'aorta ascendente e dissezione aortica, arti e dita anormalmente lunghi ed ectasia durale (un allungamento graduale e un indebolimento della dura madre che può causare addominali e delle gambe dolore). I risultati di ipertelorismo (occhi ben distanziati), ugola bifida o divisa e risultati cutanei come lividi facili o cicatrici anormali possono distinguere Loeys-Dietz dalla sindrome di Marfan.

Le persone colpite spesso sviluppano problemi correlati al sistema immunitario come allergie al cibo, asma, febbre da fieno e disturbi infiammatori come l'eczema o la malattia infiammatoria intestinale.

I risultati della sindrome di Loeys – Dietz possono includere:

Malformazioni scheletriche / spinali: craniosinostosi, scoliosi, instabilità spinale e spondilolistesi, cifosi
Anomalie sternali: pectus excavatum, pectus carinatum
Contratture di dita delle mani e dei piedi ( camptodattilia )
Dita lunghe e articolazioni rilassate
Muscoli oculari indeboliti o mancanti ( strabismo )
Piede equino
Fusione prematura delle ossa del cranio ( craniosinostosi )
Ipermobilità articolare
Problemi cardiaci congeniti tra cui il dotto arterioso pervio (connessione tra l'aorta e la circolazione polmonare) e il difetto del setto atriale (connessione tra le camere cardiache)
Traslucenza della pelle con consistenza vellutata
Giunzione anormale del cervello e del midollo ( malformazione di Arnold-Chiari )
Valvole aortiche bicuspide
Arterie polmonari incrociate

Causa

Tipologia

Sono state identificate diverse cause genetiche della sindrome di Loeys-Dietz. Una mutazione de novo nel TGFB3, un ligando della via TGF ß, è stata identificata in un individuo con una sindrome che presentava sintomi parzialmente sovrapposti con la sindrome di Marfan e la sindrome di Loeys-Dietz.^[5]

Tipologia	Gene	locus genico	OMIM	Descrizione
1A	TGFBR1	9q22	609192	Conosciuto anche come malattia di Furlong
1B	TGFBR2	3p22	610168
2A	TGFBR1	9q22	608967
2B	TGFBR2	3p22	610380	Precedentemente noto come sindrome di Marfan di tipo 2
3	SMAD3		613795	Conosciuto anche come sindrome da aneurismi-artrosi
4	TGFB2		614816
5	TGFB3		615582

Diagnosi

La diagnosi comporta la considerazione delle caratteristiche fisiche e dei test genetici. La presenza di ugola divisa è una caratteristica differenziante dalla sindrome di Marfan, nonché la gravità dei difetti cardiaci. I pazienti con Sindrome di Loeys–Dietz hanno un coinvolgimento cardiaco più grave ed è consigliabile che siano trattati in anticipo per l'aorta allargata a causa dell'aumentato rischio di rottura precoce nei pazienti di Loeys-Dietz. Poiché diverse persone esprimono diverse combinazioni di sintomi e la sindrome è stata identificata per la prima volta nel 2005, molti medici potrebbero non essere consapevoli della sua esistenza.

Trattamento

Poiché non esiste una cura nota, la sindrome di Loeys-Dietz è una condizione permanente. A causa dell'elevato rischio di morte per rottura dell'aneurisma aortico, i pazienti devono essere seguiti attentamente per monitorare la formazione dell'aneurisma, che può quindi essere corretta con la radiologia interventistica o la chirurgia vascolare.

Precedenti ricerche su topi di laboratorio hanno suggerito che il losartan (antagonista del recettore dell'angiotensina II ), che sembra bloccare l'attività del TGF-beta, può rallentare o arrestare la formazione di aneurismi aortici nella sindrome di Marfan. Un ampio studio clinico sponsorizzato dal National Institutes of Health è attualmente in corso per esplorare l'uso del losartan per prevenire gli aneurismi nei pazienti con sindrome di Marfan. Sia la sindrome di Marfan che la sindrome di Loeys-Dietz sono associate ad un aumento del segnale TGF-beta nella parete del vaso. Pertanto, losartan è anche promettente per il trattamento della sindrome di Loeys-Dietz. In quei pazienti in cui il losartan non sta arrestando la crescita dell'aorta, l'irbesartan ha dimostrato di funzionare ed è attualmente allo studio e prescritto per alcuni pazienti con questa condizione.

Se è presente un aumento della frequenza cardiaca, a volte viene prescritto l'atenololo per ridurre la frequenza cardiaca per prevenire un'ulteriore pressione sul tessuto dell'aorta. Allo stesso modo, l'attività fisica intensa è scoraggiata nei pazienti, in particolare il sollevamento pesi e gli sport di contatto.^[6]

Epidemiologia

L'incidenza della sindrome di Loeys-Dietz non è nota; tuttavia, i tipi 1 e 2 sembrano essere i più comuni.

Note

^ Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor, in N. Engl. J. Med., vol. 355, n. 8, 2006, pp. 788–98, DOI:10.1056/NEJMoa055695, PMID 16928994.
^ Severe aortic and arterial aneurysms associated with a TGFBR2 mutation, in Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine, vol. 4, n. 3, 2007, pp. 167–71, DOI:10.1038/ncpcardio0797, PMID 17330129.
^ A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2, in Nat. Genet., vol. 37, n. 3, March 2005, pp. 275–81, DOI:10.1038/ng1511, PMID 15731757.
^ (EN) Loeys-Dietz Syndrome, su The Marfan Foundation, 27 June 2013.
^ Rienhoff HY, Yeo C-Y, Morissette R, Khrebtukova I, Melnick J, Luo S, Leng N, Kim Y-J, Schroth G, Westwick J, Vogel H, McDonnell N, Hall JG, Whitman M. 2013. A mutation in TGFB3 associated with a syndrome of low muscle mass, growth retardation, distal arthrogryposis, and clinical features overlapping with Marfan and Loeys–Dietz syndrome. Am J Med Genet Part A. 161A:2040–2046.
^ BL Loeys e HC Dietz, Loeys-Dietz Syndrome, in Adam (a cura di), GeneReviews®, Seattle (WA), University of Washington, Seattle, 1993.

Approfondimenti

A. M Bertoli-Avella, E Gillis e H Morisaki, Mutations in a TGF-β ligand, TGFB3, cause syndromic aortic aneurysms and dissections, in Journal of the American College of Cardiology, vol. 65, n. 13, 2015, pp. 1324–1336, DOI:10.1016/j.jacc.2015.01.040, PMID 25835445.