TGF-β

Ruimtelijk model van TGF-β. Alle eiwitten van de TGF-β-superfamilie zijn dimerisch.

Transforming growth factor β, vaak afgekort als TGF-β, is een multifunctioneel cytokine dat door diverse immuuncellen wordt geproduceerd. TGF-β heeft een krachtig onderdrukkend effect op de proliferatie en differentiatie van T-cellen. Ook kan het een remmend effect hebben op andere celtypen, zoals macrofagen en dendritische cellen. TGF-β blokkeert de doorgang van de G1-fase van de celcyclus. TGF-β werd voor het eerst aangetoond in weefselkweek van tumorcellen.[1]

De signaalcascade die TGF-β in gang zet verloopt onder meer via Smad-eiwitten, die een centrale rol spelen in de ontwikkeling en groei. Vanwege de veelzijdige rol in de regulatie van immuuncellen en stamcellen, is het een veel onderzocht cytokine op het gebied van kanker, auto-immuunziekten en infectieziekten. Verhoogde expressie van TGF-β uit tumoren lijkt de tumorcellen in staat te stellen de cellulaire respons te ontwijken.[2]

Structuur

Bij mensen en andere zoogdieren komen drie isovormen van TGF-β voor: TGF-β1, TGF-β2 en TGF-β3. De aminozuursequentie van de TGF-β-isovormen zijn zeer vergelijkbaar (homologieën in de orde van 70-80%). Ze worden allemaal gecodeerd als grote proteïne-precursor; TGF-β1 bevat 390 aminozurens en TGF-β2 en TGF-β3 bevatten elk 412 aminozuren. Ze hebben elk een N-terminaal signaalpeptide van 20-30 aminozuren die nodig is voor secretie uit een cel, een pro-regio genaamd latency-associated peptide (LAP), en een C-terminaal-gebied van 112-114 aminozuren. Dit laatste deel splitst zich tijdens de maturatie af van de rest van de eiwitketen, en vormt het het mature TGF-β-molecuul.[3]

Het mature TGF-β-eiwit dimeriseert en produceert een actief eiwit van 25 KDa met veel geconserveerde structurele motieven. TGF-β heeft negen cysteïneresiduen die sterk geconserveerd zijn. Acht ervan vormen disulfidebindingen binnen het eiwit, ze creëren een structuur die kenmerkend is voor de TGF-β-superfamilie.[4] Het negende cysteïne vormt een disulfidebinding met de negende cysteïne van een ander TGF-β-eiwit om een dimeer te produceren. Er wordt aangenomen dat veel andere geconserveerde residuen in TGF-β een secundaire structuur door hydrofobe interacties vormen. Het gebied tussen de vijfde en zesde geconserveerde cysteïne herbergt het meest variabele gebied van TGF-β-eiwitten en zit aan het oppervlak van het eiwit en betrokken is bij receptorbinding en specificiteit van TGF-β.

Onderzoeken met knock-outmuizen hebben aangetoond dat:

  • TGF-β1 het immuunsysteem dempt.[5]
  • TGF-β2 betrokken is bij de ontwikkeling van de longen, het hart, de botten en het urogenitale kanaal,[6]
  • TGF-β3 ook bijdraagt aan de longontwikkeling. TGF-β3-signalering is ook belangrijk bij het voorkomen van de ontwikkeling van een gespleten gehemelte.[7][8]

Latent TGF-β-complex

Alle drie de TGF-β's worden gesynthetiseerd als precursormoleculen die naast het TGF-β-homodimeer een propeptidegebied bevatten.[9] Nadat het TGF-β-homodimeer is gesynthetiseerd, interageert het met een Latency-Associated Peptide (LAP), een eiwit dat is afgeleid van het N-terminale gebied van het TGF-β-genproduct, en vormt een complex genaamd Small Latent Complex (SLC). Dit complex blijft in de cel totdat het wordt gebonden door een ander eiwit genaamd Latent TGF-β-Binding Protein (LTBP), waardoor een groter complex wordt gevormd dat Large Latent Complex (LLC) wordt genoemd. Het is deze LLC die wordt uitgescheiden naar de extracellulaire matrix (ECM).[10]

In de meeste gevallen wordt, voordat de LLC wordt uitgescheiden, de TGF-β-voorloper van het propeptide gesplitst, maar blijft daaraan gebonden door niet-covalente bindingen.[11] Na uitscheiding blijft het in de extracellulaire matrix achter als een geïnactiveerd complex dat zowel het LTBP als het LAP bevat en dat verder moet worden verwerkt om actieve TGF-β vrij te geven.[12][13] De hechting van TGF-β aan het LTBP vindt plaats door middel van een disulfidebinding, waardoor het inactief kan blijven door te voorkomen dat het zich aan zijn receptoren bindt. Omdat verschillende cellulaire mechanismen verschillende niveaus van TGF-β-signalering vereisen, biedt het inactieve complex van dit cytokine de mogelijkheid voor een goede bemiddeling van TGF-β-signalering.[12]

Er zijn vier verschillende LTBP-isovormen bekend, LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 en LTBP-4.[14] Mutatie of wijziging van LAP of LTBP kan resulteren in onjuiste TGF-β-signalering. Muizen zonder LTBP-3 of LTBP-4 vertonen fenotypes die consistent zijn met fenotypes die worden gezien bij muizen met veranderde TGF-β-signalering.[15] Bovendien hebben specifieke LTBP-isovormen de neiging om te associëren met specifieke LAP•TGF-β-isovormen. Er wordt bijvoorbeeld gerapporteerd dat LTBP-4 alleen aan TGF-β1 bindt,[16] mutatie in LTBP-4 kan dus leiden tot met TGF-β geassocieerde complicaties die specifiek zijn voor weefsels waarbij voornamelijk TGF-β1 betrokken is. Bovendien verschaffen de structurele verschillen binnen de LAP's verschillende latente TGF-β-complexen die selectief zijn, maar voor specifieke stimuli die worden gegenereerd door specifieke activatoren.

Activering

Aan het begin van de ontdekking van TGF-β was het onduidelijk dat het alleen inactief door cellen werd uitgescheiden. De biochemische protocollen voor de zuivering en concentratie van TGF-β omvatten zuren die in staat zijn TGF-β uit het complex op te lossen met LAP.[17] Het belang van het activeren van TGF-β werd daarom in het begin niet onderkend, omdat men alleen met TGF-β werkte, dat onbewust al geactiveerd was.

Door de jaren heen zijn er steeds meer processen bekend geworden die in principe TGF-β kunnen activeren. Op basis van verschillende onderzoeken met knock-outmuizen lijkt het er momenteel op dat bepaalde integrinen het belangrijkst zijn voor de activering van TGF-β1 en TGF-β3.[18] Er werd echter geen integrine gevonden dat aan TGF-β2 bindt. Dit betekent ofwel dat TGF-β2 uitsluitend op een integrine-onafhankelijke manier wordt geactiveerd, ofwel dat de binding van TGF-β2-integrine nog niet is ontdekt. Voor TGF-β1 en TGF-β3 bestaat nog steeds de mogelijkheid dat integrine-onafhankelijke activeringsmechanismen domineren, althans in bepaalde situaties.

Sommige van de bekende activeringsreactiepaden zijn cel- of weefselspecifiek, terwijl sommige in meerdere celtypen en weefsels voorkomen. Proteasen, integrinen, pH en reactieve zuurstofcomponenten zijn slechts enkele van de momenteel bekende factoren die TGF-β kunnen activeren. Het is bekend dat verstoringen van deze activerende factoren kunnen leiden tot niet gereguleerde TGF-β-signaleringsniveaus die verschillende complicaties kunnen veroorzaken, waaronder ontstekingen, auto-immuunziekten, fibrose, kanker en cataract. In de meeste gevallen zal een geactiveerd TGF-β-ligand de TGF-β-signaleringscascade initiëren zolang TGF-β-receptoren I en II beschikbaar zijn voor binding. Dit komt door een hoge affiniteit tussen TGF-β en zijn receptoren, wat suggereert waarom de TGF-β-signalering een latentiesysteem recruteert om de signalering ervan te bemiddelen.

Integrine-onafhankelijke activering

Activering door protease en metalloprotease

Plasmine en een aantal matrixmetalloproteasen (MMP) spelen een sleutelrol bij het bevorderen van tumorinvasie en weefselverandering door proteolyse van verschillende extracellulaire matrix-componenten te induceren.[19] Het TGF-β-activatieproces omvat de afgifte van de LLC uit de matrix, gevolgd door verdere proteolyse van het LAP om TGF-β aan zijn receptoren vrij te geven. Het is bekend dat MMP-9 en MMP-2 latent TGF-β splitsen.[20] Het LAP-complex bevat een proteasegevoelig scharniergebied dat het potentiële doelwit kan zijn voor deze vrijgave van TGF-β.[21] Ondanks het feit dat is bewezen dat MMP's een sleutelrol spelen bij het activeren van TGF-β, kunnen muizen met mutaties in MMP-9- en MMP-2-genen nog steeds TGF-β activeren en vertonen ze geen fenotypes met TGF-β-deficiëntie. Dit weerspiegelt de redundantie tussen de activerende enzymen[12], wat suggereert dat andere onbekende proteasen hierbij betrokken kunnen zijn.

Activering door pH

Zure omstandigheden kunnen het LAP denatureren. Behandeling van het medium met extreme pH-waarden (1,5 of 12) resulteerde in significante activering van TGF-β, zoals blijkt uit radioreceptortests, terwijl milde zuurbehandeling (pH 4,5) slechts 20-30% van de activering opleverde die werd bereikt bij pH 1,5.[22]

Activering door reactieve zuurstofcomponmenten (ROS)

De structuur van LAP is belangrijk voor het behoud van zijn functie. Structuurmodificatie van LAP kan ertoe leiden dat de interactie tussen LAP en TGF-β wordt verstoord en dus wordt geactiveerd. Factoren die een dergelijke modificatie kunnen veroorzaken, zijn onder meer hydroxylradicalen van reactieve zuurstofcomponenten (ROS). TGF-β werd snel geactiveerd na blootstelling van ROS aan in vivo straling.[23]

Activering door trombospondine-1

Trombospondine-1 (TSP-1) is een matricellulair glycoproteïne dat wordt aangetroffen in bloedplasma van gezonde patiënten met niveaus tussen 50 en 250 ng/ml.[24] Het is bekend dat de TSP-1-niveaus toenemen als reactie op letsel en tijdens de ontwikkeling.[25] TSP-1 activeert latente TGF-β[26] door directe interacties te vormen met het latente TGF-β-complex en induceert een conformationele herschikking die verhindert dat het zich bindt aan het mature TGF-β.[27]

Activering door Alpha(V)-bevattende integrinen

Structureel beeld van binding tussen integrine αVβ6 (αV: rood, β6: blauw) en TGF-β1 (LAP: roze en magenta, TGF-β1: licht- en donkergroen). Ingezoomd toont de binding van het LAP/TGFβ1 RGD-peptide (N-atomen blauw, O-atomen rood) aan de aV-integrine-subeenheid via arginine en aan de β6-integrine-subeenheid via aspartaat. Aspartaat maakt contact met het centrale MIDAS-metaalion in β6. (MIDAS:metal ion-dependent adhesion site)

Zowel TGFβ1 als TGFβ3 hebben een RGD-peptidesequentie in hun LAP-eiwit. Deze aminozuursequentie wordt door veel integrinen herkend. Het belang van RGD-integrinebinding voor TGFβ1-activering wordt aangetoond in knockin-muizen waarin TGFβ1-RGD wordt vervangen door RGE (de RGE-sequentie vermindert of voorkomt volledig integrinebinding). Deze TGFβ1-RGE-muizen vertonen vergelijkbare effecten als muizen die TGFβ1 volledig missen.[28] Dit betekent dat een gebrek aan activering van TGFβ1 door een integrine equivalent is aan de volledige afwezigheid van TGFβ1.

Twee integrinen, αVβ6 en αVβ8-integrine, worden momenteel besproken als de belangrijkste integrinen voor de activering van TGFβ1 en TGFβ3 in organismen.[29] Recentere publicaties wijzen echter ook op een groot belang van αVβ1-integrine.[30] Tenminste in celkweek hebben αVβ3-, αVβ5- en α8β1-integrines ook binding aan TGFβ1 aangetoond. Structurele overwegingen tot nu toe suggereren echter dat tenminste αVβ3- en αVβ5-integrine niet gemakkelijk kunnen binden aan RGD in TGFβ1[31] en daarom TGFβ1 in uitzonderlijke situaties zouden kunnen activeren.

Hoewel zowel αVβ6- als αVβ8-integrines binden aan de RGD-sequentie in TGFβ1 en TGFβ3, is het respectieve activeringsmechanisme door de twee integrines verschillend.

Het algemene thema van integrinen die deelnemen aan latente TGF-β1-activering kwam voort uit onderzoeken met mutaties/knock-outs van β6-integrine,[32] αV-integrine,[33] β8-integrine en in LAP onderzochten. Deze mutaties produceerden fenotypes die vergelijkbaar waren met fenotypes die worden gezien bij TGF-β1 knock-outmuizen.[34] Momenteel zijn er twee voorgestelde modellen van hoe aV-bevattende integrinen latente TGF-β1 kunnen activeren; het eerste voorgestelde model is door conformationele verandering in het latente TGF-β1-complex te induceren en daardoor de actieve TGF-β1 vrij te geven, en het tweede model is door een protease-afhankelijk mechanisme.[35]

Conformatieveranderingsmechanisme (zonder proteolyse)

αVβ6-integrine was de eerste integrine die werd geïdentificeerd als TGF-β1-activator.[12] LAP's bevatten een RGD-motief dat wordt herkend door de overgrote meerderheid van αV-bevattende integrinen,[36] en αVβ6-integrine kan TGF-β1 activeren door te binden aan het RGD-motief dat aanwezig is in LAP-β1 en LAP-β3.[37] Bij binding induceert het door adhesie gemedieerde celkrachten die worden vertaald in biochemische signalen die kunnen leiden tot de vrijlating/activatie van TGFb uit zijn latente complex.[38] Dit reactiepad is aangetoond voor activering van TGF-β in epitheelcellen zonder gebruik te maken van matrixmetalloproteasen (MMP's).[39]

Integrineprotease-afhankelijk activeringsmechanisme

Omdat MMP-2 en MMP-9 TGF-β kunnen activeren door proteolytische afbraak van het latente TGF-βcomplex,[20] activeren aV-bevattende integrinen TGF-β1 door een hechte verbinding te creëren tussen het latente TGF-β-complex en MMP's. Er wordt gesuggereerd dat integrinen αVβ6 en αVβ3 tegelijkertijd aan het latente TGF-β1-complex en proteasen binden, waardoor tegelijkertijd conformationele veranderingen van het LAP worden geïnduceerd en proteasen dichtbij elkaar worden afgezonderd. Ongeacht of er MMP's bij betrokken zijn, vereist dit mechanisme nog steeds de associatie van integrinen en dat maakt het tot een niet-proteolytisch reactiepad.[35][40]

Signaleringsreactiepaden

Schematisch diagram van de TGF-β-signalering
Het SMAD-reactiepad
TGF-β-signalering wordt gereguleerd door primaire cilia
Het DAXX-reactiepad

Het TGF-β-signaleringsreactiepad bestaat uit de binding van de groeifactor aan het receptorcomplex op het celoppervlak. Dit activeert intracellulaire signaalmoleculen van de Smad-familie, die op hun beurt de genregulatie beïnvloeden.

Over het algemeen is de affiniteit tussen TGF-β en het TGF-β-receptor type-I/TGF-β-receptor type-II-complex hoger dan tussen receptortyrosinekinasen en de groeifactoren die daaraan binden, zoals de epidermal growth factor receptor (EGF). Tegelijkertijd is het aantal TGF-β1 en TGF-β2 op het celoppervlak 5.000 of minder, zeer laag vergeleken met receptortyrosinekinasen.[41] Hierdoor kunnen cellen hun TGFβ-signaleringscapaciteiten zeer dynamisch aanpassen, omdat het toevoegen of verwijderen van relatief weinig receptoren op het celoppervlak procentueel gezien al een groot verschil maakt.

Canonieke signalering: het SMAD-reactiepad

Smads zijn een klasse van intracellulaire signaaleiwitten en transcriptiefactoren voor de TGF-β-familie van signaalmoleculen. Dit reactiepad lijkt conceptueel op het Jak-STAT-signaaltransductiereactiepad die wordt gekenmerkt door de activering van cytokinereceptoren die bijvoorbeeld betrokken zijn bij het B-cel-isotype-omschakelingsreactiepad. Zoals eerder vermeld, de binding van het TGF-β-ligand aan de TGF-β-receptor, het type 2-receptorkinase fosforyleert en avctiveert het type 1-receptorkinase dat een signaalcascade activeert. In het geval van Smad worden receptor-geactiveerde Smads gefosforyleerd door het type 1 TGF-β-receptorkinase, en deze gaan een complex aan met andere Smads, die zich kunnen verplaatsen naar de celkern om transcriptie van verschillende effectoren te induceren.[42]

Meer specifiek binden geactiveerde TGF-β-complexen aan het type 2-domein van de TGF-β-receptor, dat vervolgens een type 1-receptor recruteert en fosforyleert. De type 1-receptor rekruteert en fosforyleert vervolgens een receptor-gereguleerde SMAD (R-SMAD). De R-SMAD bindt vervolgens aan de gemeenschappelijke SMAD (coSMAD) SMAD4 en vormt een heterodimeer complex. Dit complex komt vervolgens de celkern binnen waar het fungeert als transcriptiefactor voor verschillende genen, waaronder genen die de door mitogeen geactiveerde proteïnekinase 8-reactepad activeren, die apoptose teweegbrengt. De SMAD-route wordt gereguleerd door terugkoppelingsremming. SMAD6 en SMAD7 kunnen type I-receptoren blokkeren.[43] Er is ook substantieel bewijs dat TGF-β-afhankelijke signalering via het SMAD-3-reactiepad verantwoordelijk is voor veel van de remmende functies van TGF-β en dus betrokken is bij de carcinogenese.[44]

De Smads zijn niet de enige TGF-β-gereguleerde signaalreactiepaden. Niet-Smad-signaleringseiwitten kunnen parallelle signalering initiëren die uiteindelijk samenwerkt met de Smads of samenwerkt met andere belangrijke signaalreactiepaden. Onder hen speelt de door mitogeen geactiveerde proteasekinase (MAPK)-familie, die de extracellulair gereguleerde kinasen (ERK1 en 2), Jun N-terminale kinasen (JNK's) en p38 MAPK omvat, een belangrijke rol in de TGF-β-signalering.[45] ERK 1 en 2 worden geactiveerd via het Raf-Ras-MEK1/2-reactiepad geïnduceerd door mitogene stimuli zoals epidermale groeifactor,[46] terwijl de JNK en p38 MAPK worden geactiveerd door de MAPK-kinase, zelf geactiveerd door de TGF-β-geactiveerde kinase-1 (TAK1) na stressstimuli.[47]

In de context van het effect van TGF-β op epitheel-mesenchymale overgang (EMT) en wondgenezing, behoren de rekrutering van transcriptiefactoren zoals Snail (reguleert EMT) en verhoogde productie en uitscheiding van verschillende extracellulaire matrix-eiwitten zoals collagenen echter tot de typische effecten van het TGF-β-Smad-signaleringsreactiepad.

Apoptose via de DAXX-route

TGF-β induceert apoptose in menselijke lymfocyten en hepatocyten. Het belang van deze functie is duidelijk bij TGF-β-deficiënte muizen die hyperproliferatie en ongereguleerde auto-immuniteit ervaren.[38] In een afzonderlijke apoptotische route van de associatie van met dood geassocieerd eiwit 6 (DAXX) met de doodsreceptor Fas, is er bewijs van associatie en binding tussen DAXX en type 2 TGF-β-receptorkinase, waarbij DAXX bindt aan het C-terminale gebied van de type 2 TGF-β-receptor.[48] Het exacte moleculaire mechanisme is onbekend, maar in het algemeen wordt DAXX vervolgens gefosforyleerd door homeodomein-interagerend proteïnekinase 2 (HIPK2), dat vervolgens apoptose-signaalinducerend kinase 1 (ASK1) activeert, dat vervolgens het Jun aminozuur terminale kinase (JNK) reactiepad activeert en zo apoptose activeert.[49][50]

TGF-β-nabootsing

De parasitaire rondworm Heligmosomoides polygyrus scheidt een molecuul af dat het vermogen van TGF-β van zoogdieren nabootst om aan het TGF-β-receptor-complex te binden en downstream signaalroutes te activeren.[51] Dit molecuul, Hp-TGM genaamd, heeft geen sequentiehomologie met TGF-β gemeen en wordt door H. polygyrus in een biologisch actieve vorm uitgescheiden. Hp-TGM bestaat uit vijf domeinen, waarvan is aangetoond dat de eerste drie cruciaal zijn voor de interactie met het TGF-βR-complex, terwijl de functies voor domeinen 4 en 5 nog niet bekend zijn.[52][53] Belangrijk is dat Hp-TGM veelbelovend is als nieuw therapeutisch middel, omdat het in vivo bij muizen minder fibrose induceert dan TGF-β en kan worden gebruikt om populaties van menselijke FOXP3+ regulerende T-cellen te induceren die een veel grotere stabiliteit hadden dan die geïnduceerd door TGF-β.[54]

Klinische betekenis

Kanker

In normale cellen stopt TGF-β, via zijn signaalroute, de celcyclus in het G1-stadium om de proliferatie te stoppen, differentiatie te induceren of apoptose te bevorderen. In veel kankercellen zijn delen van de TGF-β-signaalroute gemuteerd en controleert TGF-β de cel niet langer. Deze kankercellen vermenigvuldigen zich. De omringende stromacellen (fibroblasten) prolifereren ook. Beide cellen verhogen hun productie van TGF-β. Deze TGF-β werkt op de omringende stromacellen, witte bloedcellen, endotheelcellen en gladde spiercellen. Het veroorzaakt immunosuppressie en angiogenese, waardoor de kanker invasiever wordt.[55] TGF-β1 is betrokken bij het proces van het activeren van leverstellaatcellen (HSC's), waarbij de omvang van cirrose evenredig is aan de toename van de TGF-β-niveaus. Studies hebben aangetoond dat ACTA2 geassocieerd is met het TGF-β-reactiepad die de contractiele eigenschappen van HSC's verbetert, wat leidt tot leverfibrose.[56] TGF-β zet ook T-cellen, die normaal gesproken kanker aanvallen met een ontstekingsreactie (immuunreactie), om in regulatoire T-cellen (Tregs), die de ontstekingsreactie uitschakelen. Normale weefselintegriteit wordt behouden door terugkoppelingsinteracties tussen verschillende celtypen die adhesiemoleculen tot expressie brengen en cytokinen afscheiden. Verstoring van deze terugkoppelongsmechanismen bij kanker beschadigt een weefsel. Wanneer TGF-β-signalering er niet in slaagt de NF-κB-activiteit in kankercellen onder controle te houden, heeft dit ten minste twee potentiële effecten: ten eerste zorgt het ervoor dat de kwaadaardige tumor kan blijven voortbestaan in de aanwezigheid van geactiveerde immuuncellen, en ten tweede houdt de kankercel langer stand dan immuuncellen, omdat het overleeft in de aanwezigheid van apoptotische en ontstekingsremmende mediatoren.[57]

Bovendien is FOXP3 (forkhead box P3)als transcriptiefactor een essentiële moleculaire merker van regulatoire T-cellen. FOXP3-polymorfisme (rs3761548) zou betrokken kunnen zijn bij de progressie van kanker, zoals maagkanker, door de Tregs-functie en de uitscheiding van immunomodulerende cytokinen zoals IL-10, IL-35 en TGF-β te beïnvloeden.[58]

Overige klinische betekenissen

Remming van de TGFβ-signaalroute heeft de afgelopen jaren steeds meer klinische belangstelling gekregen. Enerzijds komt dit door de immuundempende werking van TGF-β. Tumoren kunnen leiden tot een verhoogde activering van TGF-β en zichzelf beschermen tegen een aanval van het immuunsysteem door de werking van TGF-β.

Aan de andere kant leidt aanhoudende TGF-β-activering, zoals die optreedt bij ontstekingen of wonden, tot fibrose, wat kan leiden tot orgaanfalen. Er wordt geschat dat in ontwikkelde landen meer dan 40% van alle sterfgevallen verband houdt met fibrotische ziekten.

De ziekte van Camurati-Engelmann wordt veroorzaakt door een mutatie in chromosoom 19 locus q13.1–13.3. De β1-keten van de transformerende groeifactor (TGF-β1) wordt aangetast.

Er wordt vermoed dat TGF-β een sleutelrol speelt in de pathogenese van door straling geïnduceerde longfibrose; het is mogelijk dat een dergelijke ontsteking kan worden voorkomen door TGF-β te antagoneren.

TGF-β lijkt ook betrokken te zijn bij de ontwikkeling van diabetisch nierfalen. Bij diabetische nefropathie is er sprake van een celvergroting (hypertrofie) en een verhoogde vorming van collageen in de lichaampjes van Malpighi. Een verhoogde bloedglucosespiegel stimuleert de afgifte van TGF-β. Als TGF-β wordt geremd door ACE-remmers, specifieke antilichamen of hepatocytgroeifactor, leidt dit tot een verbetering van de diabetische nierschade.

Mutaties in de genen van de receptor voor TGF-β (TGF-β-receptor type-I en TGF-β-receptor type-II) zijn gedetecteerd bij patiënten met het vasculaire type syndroom van Ehlers-Danlos en bij patiënten met het syndroom van Loeys-Dietz.[59]

Het syndroom van Marfan wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen voor fibrilline. Fibrilline is een onderdeel van de microfibrillen van bindweefsel. De mutatie leidt tot verminderde sterkte van het bindweefsel. Fibriline is echter ook homoloog met de familie van latente TGF-β-bindende eiwitten (LTBP), die TGF-β binden tot een inactief complex. De mutatie in het fibrilline gen leidt tot verminderde binding van TGF-β. Aangenomen wordt dat de resulterende overmaat aan actieve TGF-β in bindweefsel verantwoordelijk is voor enkele complicaties van het syndroom van Marfan, zoals longemfyseem, mitralisklepprolaps en aneurysmata van de aortawortel.[60]

Ciclosporine is een belangrijk medicijn in de transplantatiegeneeskunde. Ernstige bijwerkingen zijn onder meer hoge bloeddruk en nierfalen. Een mogelijke oorzaak van deze complicaties is dat de transcriptie van TGF-β wordt gestimuleerd door ciclosporine.[61]

Zie ook

De ruimtelijke patronen van CSC's met verschillende EMT-fenotypes (EMT=Epitheel-mesenchymale overgang. Tumor-stroma-interacties kunnen aanleiding geven tot een gradiënt van TGF-β (bovenste, blauwe schaal). In de periferie van de tumor zijn de meeste cellen mesenchymaal (rode bollen), terwijl het interieur grotendeels bestaat uit hybride E/M- en epitheelcellen (respectievelijk gele en groene bollen). CSC's zijn meestal mesenchymaal in de periferie (zwart gestippelde rode bollen) en meestal hybride E/M in het binnenste (zwart gestippelde gele bollen).

Bronnen

  1. ↑ (nl) Rijkers, G. T. (2016). Leerboek Immunologie. Bohn Stafleu van Loghum, pp. 171. ISBN 978-90-368-0257-4.
  2. ↑ (en) Kubiczkova, Lenka, Sedlarikova, Lenka, Hajek, Roman, Sevcikova, Sabina (2012). TGF-β – an excellent servant but a bad master. Journal of Translational Medicine 10 (1): 183. PMID: 22943793. PMC: PMC3494542. DOI:10.1186/1479-5876-10-183.
  3. ↑ (en) Khalil N (1999). TGF-beta: from latent to active. Microbes and Infection 1 (15): 1255–63. PMID 10611753. DOI: 10.1016/S1286-4579(99)00259-2.
  4. ↑ (en) Herpin A, Lelong C, Favrel P (2004). Transforming growth factor-beta-related proteins: an ancestral and widespread superfamily of cytokines in metazoans. Developmental and Comparative Immunology 28 (5): 461–85. PMID 15062644. DOI: 10.1016/j.dci.2003.09.007.
  5. ↑ Marcia M. Shull, Ilona Ormsby, Ann B. Kier, Sharon Pawlowski, Ronald J. Diebold: Targeted disruption of the mouse transforming growth factor-β1 gene results in multifocal inflammatory disease. In: Nature. Band 359, Nr. 6397, Oktober 1992, ISSN 0028-0836, S. 693–699, DOI:10.1038/359693a0, PMID 1436033, PMC 3889166.
  6. ↑ L. P. Sanford, I. Ormsby, A. C. Gittenberger-de Groot, H. Sariola, R. Friedman: TGFbeta2 knockout mice have multiple developmental defects that are non-overlapping with other TGFbeta knockout phenotypes. In: Development (Cambridge, England). Band 124, Nr. 13, Juli 1997, ISSN 0950-1991, S. 2659–2670, PMID 9217007, PMC 3850286 (geraadpleegd op 1 mei 2020]).
  7. ↑ G. Proetzel, S. A. Pawlowski, M. V. Wiles, M. Yin, G. P. Boivin: Transforming growth factor-beta 3 is required for secondary palate fusion. In: Nature Genetics. Band 11, Nr. 4, Dezember 1995, ISSN 1061-4036, S. 409–414, DOI:10.1038/ng1295-409, PMID 7493021, PMC 3855390.
  8. ↑ Vesa Kaartinen, Jan Willem Voncken, Charles Shuler, David Warburton, Ding Bu: Abnormal lung development and cleft palate in mice lacking TGF–β3 indicates defects of epithelial–mesenchymal interaction. In: Nature Genetics. Band 11, Nr. 4, December 1995, ISSN 1061-4036, S. 415–421, DOI:10.1038/ng1295-415.
  9. ↑ Derynck R, Jarrett JA, Chen EY, Eaton DH, Bell JR, Assoian RK, Roberts AB, Sporn MB, Goeddel DV (1985). Human transforming growth factor-beta complementary DNA sequence and expression in normal and transformed cells. Nature 316 (6030): 701–5. PMID 3861940. DOI: 10.1038/316701a0.
  10. ↑ Rifkin DB (March 2005). Latent transforming growth factor-beta (TGF-beta) binding proteins: orchestrators of TGF-beta availability. The Journal of Biological Chemistry 280 (9): 7409–12. PMID 15611103. DOI: 10.1074/jbc.R400029200.
  11. ↑ Dubois CM, Laprise MH, Blanchette F, Gentry LE, Leduc R (May 1995). Processing of transforming growth factor beta 1 precursor by human furin convertase. The Journal of Biological Chemistry 270 (18): 10618–24. PMID 7737999. DOI: 10.1074/jbc.270.18.10618.
  12. ↑ a b c d Annes JP, Munger JS, Rifkin DB (January 2003). Making sense of latent TGFbeta activation. Journal of Cell Science 116 (Pt 2): 217–24. PMID 12482908. DOI: 10.1242/jcs.00229.
  13. ↑ ten Dijke P, Hill CS (May 2004). New insights into TGF-beta-Smad signalling. Trends in Biochemical Sciences 29 (5): 265–73. PMID 15130563. DOI: 10.1016/j.tibs.2004.03.008.
  14. ↑ Saharinen J, Hyytiäinen M, Taipale J, Keski-Oja J (June 1999). Latent transforming growth factor-beta binding proteins (LTBPs)--structural extracellular matrix proteins for targeting TGF-beta action. Cytokine & Growth Factor Reviews 10 (2): 99–117. PMID 10743502. DOI: 10.1016/S1359-6101(99)00010-6.
  15. ↑ Sterner-Kock A, Thorey IS, Koli K, Wempe F, Otte J, Bangsow T, Kuhlmeier K, Kirchner T, Jin S, Keski-Oja J, von Melchner H (September 2002). Disruption of the gene encoding the latent transforming growth factor-beta binding protein 4 (LTBP-4) causes abnormal lung development, cardiomyopathy, and colorectal cancer. Genes & Development 16 (17): 2264–73. PMID 12208849. PMC 186672. DOI: 10.1101/gad.229102.
  16. ↑ Saharinen J, Keski-Oja J (August 2000). Specific sequence motif of 8-Cys repeats of TGF-beta binding proteins, LTBPs, creates a hydrophobic interaction surface for binding of small latent TGF-beta. Molecular Biology of the Cell 11 (8): 2691–704. PMID 10930463. PMC 14949. DOI: 10.1091/mbc.11.8.2691.
  17. ↑ Harold L. Moses, Anita B. Roberts, Rik Derynck. The Discovery and Early Days of TGF-β: A Historical Perspective, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 8, 7, 2016-07, ISSN 1943-0264, page a021865, DOI:10.1101/cshperspect.a021865, PMC 4930926, PMID 27328871
  18. ↑ Ian B. Robertson, Daniel B. Rifkin, Regulation of the Bioavailability of TGF-β and TGF-β-Related Proteins, Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 8, 6, 2016-06, ISSN 1943-0264, page a021907, DOI:10.1101/cshperspect.a021907, PMC 4888822, PMID 27252363
  19. ↑ Stetler-Stevenson WG, Aznavoorian S, Liotta LA (1993). Tumor cell interactions with the extracellular matrix during invasion and metastasis. Annual Review of Cell Biology 9: 541–73. PMID 8280471. DOI: 10.1146/annurev.cb.09.110193.002545.
  20. ↑ a b Yu Q, Stamenkovic I (January 2000). Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis. Genes & Development 14 (2): 163–76. PMID 10652271. PMC 316345. DOI: 10.1101/gad.14.2.163.
  21. ↑ Taipale J, Miyazono K, Heldin CH, Keski-Oja J (January 1994). Latent transforming growth factor-beta 1 associates to fibroblast extracellular matrix via latent TGF-beta binding protein. The Journal of Cell Biology 124 (1–2): 171–81. PMID 8294500. PMC 2119892. DOI: 10.1083/jcb.124.1.171.
  22. ↑ Lyons RM, Keski-Oja J, Moses HL (May 1988). Proteolytic activation of latent transforming growth factor-beta from fibroblast-conditioned medium. The Journal of Cell Biology 106 (5): 1659–65. PMID 2967299. PMC 2115066. DOI: 10.1083/jcb.106.5.1659.
  23. ↑ Barcellos-Hoff MH, Dix TA (September 1996). Redox-mediated activation of latent transforming growth factor-beta 1. Molecular Endocrinology 10 (9): 1077–83. PMID 8885242. DOI: 10.1210/mend.10.9.8885242.
  24. ↑ Booth WJ, Berndt MC (July 1987). Thrombospondin in clinical disease states. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 13 (3): 298–306. PMID 3317840. DOI: 10.1055/s-2007-1003505.
  25. ↑ Raugi GJ, Olerud JE, Gown AM (December 1987). Thrombospondin in early human wound tissue. The Journal of Investigative Dermatology 89 (6): 551–4. PMID 3680981. DOI: 10.1111/1523-1747.ep12461198.
  26. ↑ Schultz-Cherry S, Murphy-Ullrich JE (August 1993). Thrombospondin causes activation of latent transforming growth factor-beta secreted by endothelial cells by a novel mechanism. The Journal of Cell Biology 122 (4): 923–32. PMID 8349738. PMC 2119591. DOI: 10.1083/jcb.122.4.923.
  27. ↑ Murphy-Ullrich JE, Poczatek M (2000). Activation of latent TGF-beta by thrombospondin-1: mechanisms and physiology. Cytokine & Growth Factor Reviews 11 (1–2): 59–69. PMID 10708953. DOI: 10.1016/S1359-6101(99)00029-5.
  28. ↑ Zhiwei Yang, Zhenyu Mu, Branka Dabovic, Vladimir Jurukovski, Dawen Yu. Absence of integrin-mediated TGFβ1 activation in vivo recapitulates the phenotype of TGFβ1-null mice, Journal of Cell Biology, 176, 6, 2007-03-12, ISSN 1540-8140, pages 787–793, DOI:10.1083/jcb.200611044, PMC 2064053, PMID 17353357
  29. ↑ P. Aluwihare, Z. Mu, Z. Zhao, D. Yu, P. H. Weinreb. Mice that lack activity of v 6- and v 8-integrins reproduce the abnormalities of Tgfb1- and Tgfb3-null mice. Journal of Cell Science, 122, 2, 2009-01-15, ISSN 0021-9533, pages 227–232, DOI:10.1242/jcs.035246, PMC 2714418, PMID 19118215
  30. ↑ Nilgun I. Reed, Hyunil Jo, Chun Chen, Kazuyuki Tsujino, Thomas D. Arnold. The α v β 1 integrin plays a critical in vivo role in tissue fibrosis, Science Translational Medicine, 7, 288, 2015-05-20, ISSN 1946-6234, pages 288ra79–288ra79, DOI:10.1126/scitranslmed.aaa5094, PMC 4461057, PMID 25995225
  31. ↑ Michael Bachmann, Sampo Kukkurainen, Vesa P. Hytönen, Bernhard Wehrle-Haller. Cell Adhesion by Integrins, Physiological Reviews, 9, 4, 2019-10-01, ISSN 0031-9333, pages 1655–1699, DOI:10.1152/physrev.00036.2018
  32. ↑ Huang XZ, Wu JF, Cass D, Erle DJ, Corry D, Young SG, Farese RV, Sheppard D (May 1996). Inactivation of the integrin beta 6 subunit gene reveals a role of epithelial integrins in regulating inflammation in the lung and skin. The Journal of Cell Biology 133 (4): 921–8. PMID 8666675. PMC 2120829. DOI: 10.1083/jcb.133.4.921.
  33. ↑ Bader BL, Rayburn H, Crowley D, Hynes RO (November 1998). Extensive vasculogenesis, angiogenesis, and organogenesis precede lethality in mice lacking all alpha v integrins. Cell 95 (4): 507–19. PMID 9827803. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)81618-9.
  34. ↑ Shull MM, Ormsby I, Kier AB, Pawlowski S, Diebold RJ, Yin M, Allen R, Sidman C, Proetzel G, Calvin D (October 1992). Targeted disruption of the mouse transforming growth factor-beta 1 gene results in multifocal inflammatory disease. Nature 359 (6397): 693–9. PMID 1436033. PMC 3889166. DOI: 10.1038/359693a0.
  35. ↑ a b Wipff PJ, Hinz B (September 2008). Integrins and the activation of latent transforming growth factor beta1 - an intimate relationship. European Journal of Cell Biology 87 (8–9): 601–15. PMID 18342983. DOI: 10.1016/j.ejcb.2008.01.012.
  36. ↑ Munger JS, Harpel JG, Giancotti FG, Rifkin DB (September 1998). Interactions between growth factors and integrins: latent forms of transforming growth factor-beta are ligands for the integrin alphavbeta1. Molecular Biology of the Cell 9 (9): 2627–38. PMID 9725916. PMC 25536. DOI: 10.1091/mbc.9.9.2627.
  37. ↑ Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, Griffiths MJ, Dalton SL, Wu J, Pittet JF, Kaminski N, Garat C, Matthay MA, Rifkin DB, Sheppard D (February 1999). The integrin alpha v beta 6 binds and activates latent TGF beta 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis. Cell 96 (3): 319–28. PMID 10025398. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)80545-0.
  38. ↑ a b Kulkarni AB, Huh CG, Becker D, Geiser A, Lyght M, Flanders KC, Roberts AB, Sporn MB, Ward JM, Karlsson S (January 1993). Transforming growth factor beta 1 null mutation in mice causes excessive inflammatory response and early death. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 90 (2): 770–4. PMID 8421714. PMC 45747. DOI: 10.1073/pnas.90.2.770.
  39. ↑ Taylor AW (January 2009). Review of the activation of TGF-beta in immunity. Journal of Leukocyte Biology 85 (1): 29–33. PMID 18818372. PMC 3188956. DOI: 10.1189/jlb.0708415.
  40. ↑ Mu D, Cambier S, Fjellbirkeland L, Baron JL, Munger JS, Kawakatsu H, Sheppard D, Broaddus VC, Nishimura SL (April 2002). The integrin alpha(v)beta8 mediates epithelial homeostasis through MT1-MMP-dependent activation of TGF-beta1. The Journal of Cell Biology 157 (3): 493–507. PMID 11970960. PMC 2173277. DOI: 10.1083/jcb.200109100.
  41. ↑ Rik Derynck, Erine H. Budi. Specificity, versatility, and control of TGF-β family signaling, Science Signaling, 12, 570 , 2019-02-26, ISSN 1945-0877, pages eaav5183, DOI:10.1126/scisignal.aav5183, PMC 6800142, PMID 30808818
  42. ↑ (en) Derynck R, Zhang Y, Feng XH (December 1998). Smads: transcriptional activators of TGF-beta responses. Cell 95 (6): 737–40. PMID 9865691. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)81696-7.
  43. ↑ Derynck R, Zhang YE (October 2003). Smad-dependent and Smad-independent pathways in TGF-beta family signalling. Nature 425 (6958): 577–84. PMID 14534577. DOI: 10.1038/nature02006.
  44. ↑ Letterio JJ (August 2005). TGF-beta signaling in T cells: roles in lymphoid and epithelial neoplasia. Oncogene 24 (37): 5701–12. PMID 16123803. DOI: 10.1038/sj.onc.1208922.
  45. ↑ Zhang YE (February 2017). Non-Smad Signaling Pathways of the TGF-β Family. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 9 (2): a022129. PMID 27864313. PMC 5287080. DOI: 10.1101/cshperspect.a022129.
  46. ↑ Roskoski R (August 2012). ERK1/2 MAP kinases: structure, function, and regulation. Pharmacological Research 66 (2): 105–43. PMID 22569528. DOI: 10.1016/j.phrs.2012.04.005.
  47. ↑ Chen IT, Hsu PH, Hsu WC, Chen NJ, Tseng PH (July 2015). Polyubiquitination of Transforming Growth Factor β-activated Kinase 1 (TAK1) at Lysine 562 Residue Regulates TLR4-mediated JNK and p38 MAPK Activation. Scientific Reports 5: 12300. PMID 26189595. PMC 4507259. DOI: 10.1038/srep12300.
  48. ↑ (en) Yang X, Khosravi-Far R, Chang HY, Baltimore D (June 1997). Daxx, a novel Fas-binding protein that activates JNK and apoptosis. Cell 89 (7): 1067–76. PMID 9215629. PMC 2989411. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)80294-9.
  49. ↑ Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA (August 2001). TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation. Nature Cell Biology 3 (8): 708–14. PMID 11483955. DOI: 10.1038/35087019.
  50. ↑ Hofmann TG, Stollberg N, Schmitz ML, Will H (December 2003). HIPK2 regulates transforming growth factor-beta-induced c-Jun NH(2)-terminal kinase activation and apoptosis in human hepatoma cells. Cancer Research 63 (23): 8271–7. PMID 14678985.
  51. ↑ Johnston, Chris J. C., Smyth, Danielle J., Kodali, Ravindra B., White, Madeleine P. J., Harcus, Yvonne (December 2017). A structurally distinct TGF-β mimic from an intestinal helminth parasite potently induces regulatory T cells. Nature Communications 8 (1): 1741. PMID 29170498. PMC 5701006. DOI: 10.1038/s41467-017-01886-6.
  52. ↑ Smyth, Danielle J., Harcus, Yvonne, White, Madeleine P.J., Gregory, William F., Nahler, Janina (April 2018). TGF-β mimic proteins form an extended gene family in the murine parasite Heligmosomoides polygyrus. International Journal for Parasitology 48 (5): 379–385. PMID 29510118. PMC 5904571. DOI: 10.1016/j.ijpara.2017.12.004.
  53. ↑ Mukundan, Ananya, Byeon, Chang-Hyeock, Hinck, Cynthia S., Smyth, Danielle J., Maizels, Rick M. (9 december 2020). Structure-based mapping of the TβRI and TβRII receptor binding sites of the parasitic TGF-β mimic, Hp-TGM. DOI: 10.1101/2020.12.08.416701.
  54. ↑ Cook, Laura, Reid, Kyle T, Häkkinen, Elmeri, de Bie, Brett, Tanaka, Shigeru (30 april 2021). Induction of stable human FOXP3+ Tregs by a parasite-derived TGF-β mimic. Immunology & Cell Biology 99 (8): 833–847. PMID 33929751. PMC 8453874. DOI: 10.1111/imcb.12475.
  55. ↑ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF (May 2000). Role of transforming growth factor beta in human disease. The New England Journal of Medicine 342 (18): 1350–8. PMID 10793168. DOI: 10.1056/NEJM200005043421807.
  56. ↑ Hassan, Sobia, Shah, Hussain, Shawana, Summayya (2020). Dysregulated epidermal growth factor and tumor growth factor-beta receptor signaling through GFAP-ACTA2 protein interaction in liver fibrosis. Pakistan Journal of Medical Sciences 36 (4): 782–787. PMID 32494274. PMC 7260937. DOI: 10.12669/pjms.36.4.1845.
  57. ↑ Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, Adamaki M, Bacopoulou F, Copland JA, Boldogh I, Karin M, Chrousos GP (August 2015). Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: a new model encompassing the microenvironment. Cytokine & Growth Factor Reviews 26 (4): 389–403. PMID 26119834. PMC 4526340. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2015.06.001.
  58. ↑ Ezzeddini R, Somi MH, Taghikhani M, Moaddab SY, Masnadi Shirazi K, Shirmohammadi M, Eftekharsadat AT, Sadighi Moghaddam B, Salek Farrokhi A (February 2021). Association of Foxp3 rs3761548 polymorphism with cytokines concentration in gastric adenocarcinoma patients. Cytokine 138: 155351. ISSN: 1043-4666. PMID 33127257. DOI: 10.1016/j.cyto.2020.155351.
  59. ↑ Bart L. Loeys u. a.: Aneurysm Syndromes Caused by Mutations in the TGF-β Receptor. In: New England Journal of Medicine. Nr. 355, 2006, S. 788–798 (Abstract).
  60. ↑ Bruce D. Gelb: Marfan's Syndrome and Related Disorders — More Tightly Connected Than We Thought. In: New England Journal of Medicine. Nr. 355, 2006, S. 841–844 (Abstract).
  61. ↑ Prashar Y: Stimulation of transforming growth factor-beta 1 transcription by cyclosporine. In: FEBS Lett. Nr. 358, 1995, S. 109–112, PMID 7828718.
Mediabestanden
Zie de categorie Transforming growth factor (TGF)-beta van Wikimedia Commons voor mediabestanden over dit onderwerp.