Loxoprofene

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Loxoprofene
Nome IUPAC
acido (RS)-2-{4-[(2-ossociclopentil)metil]fenil}propanoico
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC15H18O3
Massa molecolare (u)246,302
304,314 (sale sodico)
Numero CAS68767-14-6
Codice ATCM01AE
PubChem3965
DrugBankDB09212
SMILES
CC(C1=CC=C(C=C1)CC2CCCC2=O)C(=O)O
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale, transdermica
Dati farmacocinetici
MetabolismoEpatico (glucuronidazione)
Emivita75 minuti
EscrezioneRenale
Indicazioni di sicurezza
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Il loxoprofene è un farmaco che possiede proprietà analgesiche, antinfiammatorie e antipiretiche. La sua attività è da 3 a 20 volte superiore a quella di ketoprofene, naproxene ed indometacina. Nell'infiammazione acuta e cronica i suoi effetti farmacologici risultano paragonabili a quelli di ketoprofene e naproxene con il vantaggio di una minore gastrolesività.
Il loxoprofene sodico inibisce scarsamente la biosintesi delle prostaglandine,[1] ma il suo principale metabolita plasmatico, l'acido (2S)-2-[4-trans-(1'R,2'S)- 2-idrossiciclopentil) metil]fenilpropionico, è un potente inibitore della cicloossigenasi.[2][3] Il loxoprofene sodico è pertanto un profarmaco e ciò, associato alla bassa citotossicità diretta sulle cellule della mucosa gastrica,[4] spiega, almeno in parte, lo scarso effetto ulcerogeno.[5][6]
È noto che il processo degenerativo delle cartilagini nelle articolazioni infiammate può essere accelerato da alcuni FANS. Il loxoprofene invece impedisce in vitro la degenerazione del proteoglicano e il suo metabolita attivo non mostra alcun effetto sul metabolismo del proteoglicano.

Farmacocinetica

Una volta somministrato per os il loxoprofene viene rapidamente ed ampiamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Nel ratto circa il 99% di una dose orale viene assorbito. Non sono invece disponibili informazioni specifiche sull'assorbimento nell'uomo. Il loxoprofene è soggetto a un esteso metabolismo presistemico, principalmente nel fegato. Dopo somministrazione orale di una dose di 60 mg, le concentrazioni plasmatiche massime di loxoprofene (5,04 µg/ml) si ottengono in 0,45 ore e quelle del suo metabolita trans-OH (0,85 µg/ml) in 0,79 ore.
Il volume di distribuzione del loxoprofene risulta di 0,11 l/kg, mentre quello del metabolita trans-OH è di 0,68 l/kg. Il loxoprofene e il suo metabolita attivo vengono rapidamente eliminati dal plasma, con emivite di 1,22 e 1,31 ore rispettivamente. Entrambi vengono convertiti nel fegato in metaboliti monoalcoolici che, dopo coniugazione con acido glucuronico, sono escreti principalmente nelle urine. Circa 8 ore dopo l'ingestione, il 50% di una dose è escreto nelle urine (il 2% come farmaco immodificato e il 2,2% come metabolita trans-OH).[7]

Usi clinici

Il loxoprofene sodico è utilizzato trattamento di numerose patologie in ambito reumatologico ed ortopedico (artrite reumatoide, osteoartrite, lombalgia acuta, periartrite della spalla, dolore da traumi e da estrazione dentaria, dolore post-operatorio. In numerosi studi clinici si è documentata anche una efficacia del farmaco nei soggetti affetti da iperplasia prostatica benigna e nicturia.[8][9][10]

Dosi terapeutiche

Il farmaco è disponibile in compresse e viene somministrato per via orale in dosi di 60 mg tre volte al giorno. È bene non superare la dose massima giornaliera di 360 mg/die. Per una singola somministrazione si impiegano generalmente dai 60 ai 120 mg.

Effetti collaterali

Sono segnalati insufficienza renale acuta, ulcera gastroduodenale, colestasi intraepatica[11] evidenziata da valori anomali di GOT, GPT e fosfatasi alcalina, anemia, leucocitosi, eosinofilia.[12]
Nei soggetti affetti da asma bronchiale il farmaco può precipitare reazioni di ipersensibilità e broncospasmo. Sono stati anche segnalati casi di polmonite da farmaco.[13]
In alcuni pazienti si possono osservare effetti avversi sintomatici come sedazione, cefalea, dolori addominali, anoressia, disturbi digestivi, nausea e vomito, diarrea, stipsi, dispepsia, stomatite, rash cutanei, prurito, orticaria, edema,[14] cardiopalmo.

Controindicazioni

Il loxoprofene è controindicato, oltre che nei soggetti con ipersensibilità, anche nei pazienti affetti da ulcera peptica, anomalie della crasi ematica, insufficienza renale ed epatica, asma bronchiale. Nelle pazienti gravide non ne è indicato l'impiego poiché alcuni studi effettuati sul ratto hanno evidenziato che il loxoprofene può ritardare il parto e spasmizzare il dotto arterioso. Il farmaco è controindicato anche nei neonati e nelle donne che allattano.

Interazioni

Il loxoprofene sembra potenziare gli effetti anticoagulanti dei cumarinici. Se somministrato insieme alla tolbutamide ne potenzia l'effetto ipoglicemizzante. La concomitante somministrazione di antibiotici chinolonici (ciprofloxacina, levofloxacina, enoxacina) e loxoprofene può indurre convulsioni. Il farmaco è inoltre in grado di ritardare l'eliminazione del metotrexate.[15]

Note

  1. ^ K. Matsuda, Y. Tanaka; S. Ushiyama; K. Ohnishi; M. Yamazaki, Inhibition of prostaglandin synthesis by sodium 2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)phenyl] propionate dihydrate (CS-600), a new anti-inflammatory drug, and its active metabolite in vitro and in vivo., in Biochem Pharmacol, vol. 33, n. 15, Aug 1984, pp. 2473-8, PMID 6431982.
  2. ^ Y. Tanaka, Y. Nishikawa; R. Hayashi, Species differences in metabolism of sodium 2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)-phenyl]propionate dihydrate (loxoprofen sodium), a new anti-inflammatory agent., in Chem Pharm Bull (Tokyo), vol. 31, n. 10, Oct 1983, pp. 3656-64, PMID 6671226.
  3. ^ Y. Tanaka, Y. Nishikawa; K. Matsuda; M. Yamazaki; R. Hayashi, Purification and some properties of ketone reductase forming an active metabolite of sodium 2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)-phenyl]propionate dihydrate (loxoprofen sodium), a new anti-inflammatory agent, in rabbit liver cytosol., in Chem Pharm Bull (Tokyo), vol. 32, n. 3, Mar 1984, pp. 1040-8, PMID 6744478.
  4. ^ N. Yamakawa, S. Suemasu; A. Kimoto; Y. Arai; T. Ishihara; K. Yokomizo; Y. Okamoto; M. Otsuka; K. Tanaka; T. Mizushima, Low direct cytotoxicity of loxoprofen on gastric mucosal cells., in Biol Pharm Bull, vol. 33, n. 3, 2010, pp. 398-403, PMID 20190399.
  5. ^ A. Yanagawa, T. Fukumura; H. Matsui; H. Uemura; T. Endo; T. Nakagawa; Y. Mizushima, Possible mechanisms of gastroduodenal mucosal damage in volunteers treated with nonsteroidal antiinflammatory drugs--the usefulness of prodrugs., in J Rheumatol, vol. 19, n. 7, Jul 1992, pp. 1075-82, PMID 1512761.
  6. ^ M. Sugimoto, T. Kojima; M. Asami; Y. Iizuka; K. Matsuda, Inhibition of prostaglandin production in the inflammatory tissue by loxoprofen-Na, an anti-inflammatory prodrug., in Biochem Pharmacol, vol. 42, n. 12, Nov 1991, pp. 2363-8, PMID 1764120.
  7. ^ S. Naruto, Y. Tanaka; R. Hayashi; A. Terada, Structural determination of rat urinary metabolites of sodium 2-[4-(2-oxocyclopentylmethyl)phenyl]propionate dihydrate (loxoprofen sodium), a new anti-inflammatory agent., in Chem Pharm Bull (Tokyo), vol. 32, n. 1, Jan 1984, pp. 258-67, PMID 6722952.
  8. ^ M. Saito, M. Kawatani; Y. Kinoshita; K. Satoh; I. Miyagawa, Effectiveness of an anti-inflammatory drug, loxoprofen, for patients with nocturia., in Int J Urol, vol. 12, n. 8, Aug 2005, pp. 779-82, DOI:10.1111/j.1442-2042.2005.01138.x, PMID 16174058.
  9. ^ T. Araki, T. Yokoyama; H. Kumon, Effectiveness of a nonsteroidal anti-inflammatory drug for nocturia on patients with benign prostatic hyperplasia: a prospective non-randomized study of loxoprofen sodium 60 mg once daily before sleeping., in Acta Med Okayama, vol. 58, n. 1, Feb 2004, pp. 45-9, PMID 15157011.
  10. ^ T. Araki, T. Yokoyama; M. Araki; S. Furuya, A clinical investigation of the mechanism of loxoprofen, a non-steroidal anti-inflammatory drug, for patients with nocturia., in Acta Med Okayama, vol. 62, n. 6, Dec 2008, pp. 373-8, PMID 19122682.
  11. ^ T. Ichikawa, H. Sato; K. Kaira; S. Oh-I; S. Kakizaki; K. Sato; H. Takagi; M. Mori, Prolonged intrahepatic cholestasis after exposure to loxoprofen., in Clin Ther, vol. 30, n. 12, Dec 2008, pp. 2402-6, DOI:10.1016/j.clinthera.2008.12.012, PMID 19167598.
  12. ^ T. Ii, Y. Doutsu; J. Ashitani; H. Taniguchi; M. Mizuta; H. Toshimori; S. Matsukura, [A case of loxoprofen-induced pulmonary eosinophilia]., in Nihon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi, vol. 30, n. 5, maggio 1992, pp. 926-9, PMID 1630061.
  13. ^ M. Tohyama, Y. Tamaki; M. Toyama; T. Ishimine; A. Miyazato; A. Nakamoto; T. Miyara; F. Higa; M. Tateyama; K. Kawakami; H. Nakamura, [A case of loxoprofen-induced pneumonitis pathologically resembling hypersensitivity pneumonitis]., in Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi, vol. 40, n. 2, Feb 2002, pp. 123-8, PMID 11974866.
  14. ^ D. Tsuruta, T. Oshimo; J. Sowa; M. Ishii; H. Kobayashi, Unilateral eyelid angioedema with congestion of the right bulbar conjunctiva due to loxoprofen sodium., in Cutis, vol. 87, n. 1, Jan 2011, pp. 41-3, PMID 21323100.
  15. ^ Y. Uwai, R. Taniguchi; H. Motohashi; H. Saito; M. Okuda; K. Inui, Methotrexate-loxoprofen interaction: involvement of human organic anion transporters hOAT1 and hOAT3., in Drug Metab Pharmacokinet, vol. 19, n. 5, Oct 2004, pp. 369-74, PMID 15548848.

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